風險、知識、不確定性、決策：它們是生物制藥行業(yè)中心的基石，指導(dǎo)生物制藥公司的日常運營，從發(fā)現(xiàn)期間的科學(xué)家工作到生產(chǎn)每個批次的技術(shù)人員。事實上，生物制藥行業(yè)是一個以知識為基礎(chǔ)的行業(yè)，公司在滿足患者需求的同時，通過快速有效地發(fā)展、轉(zhuǎn)移和應(yīng)用知識的能力，獲得競爭優(yōu)勢。
許多閱讀“知識”一詞的人對該術(shù)語都會有一定的隱含解釋，例如以過程數(shù)據(jù)、方法和規(guī)范為形式的顯性知識。但是，監(jiān)管和行業(yè)指南中使用的許多同義詞都引用了知識的概念。該術(shù)語包括先驗知識、科學(xué)知識、產(chǎn)品和/或工藝知識、經(jīng)驗、產(chǎn)品開發(fā)歷史、專業(yè)知識、專有技術(shù)、產(chǎn)品和/或工藝理解、經(jīng)驗教訓(xùn)等。知識不僅包括顯性知識（編纂的內(nèi)容，如文件），還包括隱性知識（人們頭腦中的知識，如訣竅、經(jīng)驗、見解、原理和經(jīng)驗教訓(xùn)）。
生物制藥知識與質(zhì)量風險管理
圖 1：知識管理和質(zhì)量風險管理被定位為藥品質(zhì)量體系 (PQS) 的推動者。
此外，在國際協(xié)調(diào)委員會 (ICH) 的質(zhì)量指南以及世界衛(wèi)生組織 (WHO)、EudraLex、藥品檢驗合作計劃(PIC/S) 和國際標準化組織 (ISO) 的指南中，都可以找到類似的強調(diào)說明，即在決策中應(yīng)用知識管理和質(zhì)量管理的必要性。航空航天、信息技術(shù)和金融等其它行業(yè)也發(fā)表了文獻，承認知識與風險之間的關(guān)系 - 以及 KM 和 QRM。
然而，盡管生物制藥行業(yè)在 QRM 成熟方面的歷程提供了一些改進的機會，但其對 KM 的采用仍處于起步階段，這已不是什么秘密。行業(yè)經(jīng)常提到QRM的原因是其受益于 ICH、WHO 和其它組織的監(jiān)管指南，但沒有針對 KM 的此類指南。深入挖掘會發(fā)現(xiàn)更多的，也許是更根本的原因，包括 RM 作為一種公認的實踐比 KM 領(lǐng)先了 40 年，RM 有一套完善的文獻和標準體系，相對而言，RM 比 KM 更離散，更簡單，更容易理解。
鑒于 KM 和 QRM 被定位為有效 PQS 的雙重推動者，兩者都很重要，并且對建立控制狀態(tài)、實現(xiàn)產(chǎn)品現(xiàn)實以及作為持續(xù)改進的基礎(chǔ)的 PQS 目標做出獨特貢獻。2021 年對監(jiān)管和行業(yè)利益相關(guān)者進行的一項調(diào)查探討了這兩種推動因素之間的整合程度。大多數(shù) (96%) 的利益相關(guān)者認為，兩者作為理論概念（如指南中定義和定位）高度相互依賴。然而，沒有一個受訪者表示 KM 和 QRM 在實踐中完全整合，只有少數(shù)人（4%）表示他們有意整合（但沒有最佳整合）（圖 2）。
圖 2：知識管理和質(zhì)量風險管理相互依存（調(diào)查結(jié)果）。
該調(diào)查還包括有關(guān)整合 KM 和 QRM 可能帶來的預(yù)期收益的問題。結(jié)果表明，通過整合這兩個促成因素，可以產(chǎn)生幾個鼓舞人心且強大的潛在成果，包括
更多數(shù)據(jù)驅(qū)動的風險評估 更好的、基于風險的決策 提高利用先驗知識的能力 提高 PQS 的有效性 提高對患者的保護和價值 改進控制策略。
應(yīng)用知識來管理風險以及確保高質(zhì)量產(chǎn)品的期望是明確的。但在生物制藥行業(yè)中缺乏對 KM 的采用，KM 和 QRM 如何連接的期望與現(xiàn)實之間存在差距，揭示了潛在的改進機會。
探索知識作為管理風險的“貨幣”
從金融部門的一句熟悉名言中汲取靈感，“風險與知識成反比”，一個將 QRM 和 KM 結(jié)合起來的框架的開始出現(xiàn)了。首先是認識到要實現(xiàn)利益，知識不能只是存在，而且必須應(yīng)用。知識必須是可查找的、相關(guān)的和可訪問的 - 這些方面在當今復(fù)雜的全球環(huán)境中通常不容易實現(xiàn)，并且經(jīng)常在許多不同的信息技術(shù)解決方案中被混淆。其次是認識到知識可通過增加理解來降低風險，從而減少不確定性。圖 3 說明了這種概念關(guān)系 (2)。
圖 3：知識應(yīng)用與風險的關(guān)系。
正如等式所傳達的，風險與知識相關(guān)（風險取決于知識及其應(yīng)用）。從某種意義上說，知識是管理風險的“貨幣”。
圖 4：風險知識無限 (RKI) 循環(huán)。
聯(lián)合 KM 和 QRM 的路徑
整合 KM 和 QRM 的框架 - 風險知識無限 (RKI) 循環(huán) - 基于上述預(yù)期，即 KM 和 QRM 應(yīng)該一起使用以實現(xiàn)最佳決策，使用和優(yōu)化知識和風險的上述關(guān)系。此外，RKI 循環(huán)還認識到知識既是 QRM 過程的輸入也是輸出，KM 不僅是管理知識，還支持顯性知識和隱性知識的知識流動。知識必須在公司中流動 - 為風險管理中的幾個步驟（例如，風險分析、風險估計、風險控制和風險審查）提供信息，并支持其它活動，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移、變更管理和調(diào)查。圖 4 描述了 RKI 循環(huán)。
RKI 循環(huán)的主要特征包括：
知識與風險之間的交織關(guān)系：知識為風險管理提供信息，風險為已知信息提供信息，包括獲取新知識的需要。知識和風險相互影響。
先前建立的反比關(guān)系：增加知識會降低不確定性和風險。圖 5 提供了隨著時間的推移產(chǎn)品的這一概念的可視化。在產(chǎn)品生命周期的早期階段，風險很高，因為知識很少。通過應(yīng)用先驗知識可以立即降低風險。通過增加和應(yīng)用以其它方式獲得的知識，包括開發(fā)活動、生產(chǎn)經(jīng)驗和風險審查，可以進一步降低風險，所有這些都可以建立理解并減少不確定性。已經(jīng)收集了豐富知識的、表征明確的產(chǎn)品將產(chǎn)生較低的風險。知識應(yīng)該毫不費力地流動，以提示風險，同樣，風險應(yīng)為知識和知識差距（“已知-未知”）提供信息。
圖 5：產(chǎn)品生命周期中的 RKI；隨著知識的增加，風險應(yīng)該會降低。
RKI 循環(huán) - 連續(xù)和永久：正如框架標簽中所用的無窮大符號所暗示的那樣，知識總是在不斷發(fā)展，應(yīng)該應(yīng)用于提示風險（即使它只是重申已知的信息，以增強對風險控制的信心）。一個公司需要了解新的風險和風險控制的表現(xiàn)，從而產(chǎn)生新的知識和對新知識的需求。
在產(chǎn)品生命周期的每個階段應(yīng)用 RKI 循環(huán)：例如，在藥物開發(fā)過程中，有效的知識管理可以幫助提供對先前知識的獲取，以告知風險，并在新知識產(chǎn)生時，有效地捕獲新知識。在商業(yè)化生產(chǎn)期間，知識管理可以支持持續(xù)的反思，吸取經(jīng)驗教訓(xùn)，以及有效解決問題，并分享最佳實踐。
RKI 循環(huán)可以應(yīng)用于所有類型的風險管理 - 不僅僅是質(zhì)量風險管理 - 已經(jīng)制定了一套原則，用于將 RKI 循環(huán)應(yīng)用于 ICH Q10，特定于 QRM。這些原則（圖 6）在 RKI 循環(huán)的不同點建立了一組“目標條件”，以幫助指導(dǎo)對其的理解和應(yīng)用。圖 6 描述了在每個適當節(jié)點處疊加到循環(huán)上的原理。
圖 6：應(yīng)用于 ICH Q10 的風險-知識無限循環(huán)。
應(yīng)用于 ICH Q10 的 RKI 循環(huán)框架的關(guān)鍵概念包括將 QRM 和 KM 識別為獨立的、不同的學(xué)科，但又相互依賴，從而為良好的決策提供信息，并降低患者的風險。這個循環(huán)可以針對 QRM 過程的每個步驟（風險評估、風險控制和風險審查）重復(fù)，包括獲得新知識的時間。每經(jīng)過一個循環(huán)，知識就會增加，而風險會降低。與交織關(guān)系的基本框架一致，每個元素都與 PQS 的目標相關(guān)。
仔細研究 RKI 循環(huán)
由于圖 6 中突出顯示了六個節(jié)點，RKI 循環(huán)是一個有用的高級模型，包括在其周圍各個點的目標條件。然而，RKI 循環(huán)也可以非?！皩嶋H”地應(yīng)用。
事實上，多個相互關(guān)聯(lián)的故事線都包含在 RKI 循環(huán)的范圍內(nèi)。第一個故事線是 QRM 的持續(xù)改進之旅，正如 ICH Q9(R1) 的工作所標記的那樣。第二個故事線是生物制藥行業(yè)的知識管理，知識管理還處于比較原始的狀態(tài)。第三是將KM和QRM編織在一起，以追求前文所述的好處，包括改進基于風險的決策，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。KM 和 QRM 的這種結(jié)合可能有助于一些公司改進這兩個概念的實踐。
對 RKI 循環(huán)進行高級審閱，有助于更好地描述關(guān)鍵活動（表 1），建議針對循環(huán)中的每個原則（或節(jié)點）采取行動。
表 1：RKI 循環(huán)的高級審閱。
建議的起始操作
實現(xiàn)大局愿景和全面實施 RKI 循環(huán)需要時間和精力。然而，俗話說“每一步都從第一步開始”，你可以立即采取一些步驟，知道要尋找什么?；叵胍幌律厦嫣岬降娜齻€故事線或主題：改進 QRM，為生物制藥行業(yè)定義和改進 KM，以及聯(lián)合兩個促進因素。以下是建議的行動機會。
主題 1，改進 QRM - 潛在行動：2020 年 11 月的 ICH Q9(R1) 概念文件確定了4個需要改進的主要領(lǐng)域（表 1 中的節(jié)點 1-4），還有2個需要解決的額外點（節(jié)點 5 和6），共6個修訂主題。改進這些主題以及相關(guān)主題的詳細討論是 ICH Q9(R1) 的重點，因此超出了本文的范圍。
然而，當我們將知識透鏡應(yīng)用于 QRM（深入考慮其最佳狀態(tài)）時，很明顯，所有6個修訂主題在某種程度上都依賴于知識（例如，知識可用性、先驗知識、獲得專業(yè)知識等）；因此，知識管理在每個主題的改進中都可以發(fā)揮作用。通過認識到這種聯(lián)系并反思公司的 QRM 流程，您可以開始了解 ICH Q9(R1) 的變化一旦成為官方，可能會觸發(fā)一個機會，以增強 KM 如何使 QRM 在許多領(lǐng)域更加成功。表 2 包含來自 ICH Q9(R1) 草案文件的說明性引用，強調(diào)了與 KM 的這種相互依賴關(guān)系。
表 2：6個 ICH Q9(R1) 修訂主題與有效知識管理之間的相互依賴關(guān)系。
主題 2，為生物制藥行業(yè)定義和改進 KM - 潛在行動：特別關(guān)注強調(diào)定義和改進 KM 的 RKI 循環(huán)節(jié)點 4、5 和 6（表 1）揭示了開始定義和改進 KM 的許多機會。
例如，如果一個公司已經(jīng)知道業(yè)務(wù)領(lǐng)域中存在知識差距問題的痛點或以往證據(jù)（例如，在公司內(nèi)部浪費時間和精力尋求知識、技術(shù)轉(zhuǎn)移失敗或在調(diào)試、質(zhì)量認證和驗證（CQV）中的挑戰(zhàn)，公司可以考慮從關(guān)注 KM（節(jié)點 5）開始，并將 KM 嵌入到這些流程的工作流中（節(jié)點 4 和 6）。
啟動知識管理的其它誘因包括：
在設(shè)計或重新設(shè)計業(yè)務(wù)流程時，利用這個機會開始使用 KM，將其構(gòu)建到新流程的工作流中。
知識管理可以支持公司內(nèi)最重要的產(chǎn)品或其它優(yōu)先事項（例如，產(chǎn)品許可或合并）。
在基層工作中，KM 可以幫助您利用現(xiàn)有實踐和精力，支持擴大和擴展本地化活動。
一旦您找到了開始 KM 的重點領(lǐng)域，請務(wù)必確定優(yōu)先級。不要承擔太多（流程太大或太復(fù)雜，全局范圍太大，等等）。在一般建議中，設(shè)計、實驗和改進在快速循環(huán)中進行，分析和設(shè)計的價值不超過三個月，展示影響的時間不超過三個月。
開始定義和改進 KM 的簡單策略如下：
為部門或產(chǎn)品制作知識地圖或創(chuàng)建知識清單，并評估每個項目的“流動”情況 - 是否易于查找和訪問？一定要包括隱性知識，例如專業(yè)知識和經(jīng)驗教訓(xùn)。
實施簡單的 KM 解決方案（例如，事后審查、實踐社區(qū) (CoP)、專業(yè)知識定位、標準存儲庫或工作前簡介）。
投資某人，以提高 KM 技能，包括學(xué)習(xí)和基準測試機會，并從其他面臨類似挑戰(zhàn)的人尋求想法。
提供基本的知識管理意識培訓(xùn)，作為員工培訓(xùn)課程的一部分（以及此后在入職期間）。
仔細觀察公司中隱性知識的“流動”。有時創(chuàng)建簡單的列表會產(chǎn)生很大的不同，例如使用決策日志、專家列表和文檔跟蹤器。
提供關(guān)于人們應(yīng)該在哪里存儲信息的指導(dǎo)。
圖 7：知識管理流程模型。
圖 7 顯示了一個 KM 過程模型，它說明了 KM 過程中的關(guān)鍵步驟 (15)。
主題 3，聯(lián)合 KM 和 QRM - 潛在行動：提供 QRM 和 KM 之間連接的 RKI 循環(huán)節(jié)點（表 1）是節(jié)點 1、3、4 和 6。節(jié)點 4 和 6 在上面的主題 2 中得到解決（“定義和改進 KM”），是關(guān)于將 KM 嵌入到創(chuàng)建知識的業(yè)務(wù)流程“工作流”中，在 QRM 和其它地方使用（例如，變更管理）?？紤]到節(jié)點 1 和 3 提供了將 KM 和 QRM 結(jié)合起來的額外步驟，請進行具有明確定義范圍的知識映射練習(xí)。確保對包括的適用知識進行全面考慮（例如，監(jiān)管和指導(dǎo)文件，比如那些經(jīng)常提供所涉及的典型知識清單的技術(shù)轉(zhuǎn)移文件）。一定要考慮隱性知識。使用知識圖來確定如何解決知識流動中的差距的優(yōu)先級。
批判性地查看在 QRM 期間捕獲的知識，以確定新出現(xiàn)的知識被捕獲的程度。例如，是否捕獲了足夠的隱性知識，以便將來在風險審查或其它環(huán)境（類似過程）中理解決策？這種隱性知識可能包括在風險評估期間共享的專業(yè)知識、決策和支持理由、考慮的替代方案以及對特定時間已知內(nèi)容的確認。
最大化知識管理的影響
盡管充分實現(xiàn)有效 QRM 的好處仍然是一項正在進行的工作，但 KM 的實施滯后于 QRM，需要重點關(guān)注。盡管 QRM 和 KM 之間的聯(lián)系處于起步階段（圖 8），但現(xiàn)在可以采取一些小而切實且有意義的步驟。
圖 8：理論與現(xiàn)實中的 QRM 和 KM 整合。
考慮到當前環(huán)境，這對于生物制藥行業(yè)尤為重要。隨著先進的治療藥物（ATMP）成為現(xiàn)實，各方利益相關(guān)者對加速開發(fā)的期望越來越高，地緣政治力量在重新調(diào)整供應(yīng)鏈，新技術(shù)的大量投資以及不斷變化的競爭格局，該行業(yè)面臨著快速發(fā)展的時代和前所未有的變化。它能夠最大限度地發(fā)揮知識的影響，最大限度地降低風險，并幫助確保產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品可用性，顯然，這是一個值得關(guān)注的領(lǐng)域。
本文為以下文獻內(nèi)容簡介，詳細內(nèi)容，請參考原文。本文旨在知識、信息分享，轉(zhuǎn)載請注明出處。
原文：M.Lipa, Building a Solid Foundation for a Pharmaceutical Quality System: Presenting QRM and KM As United Enablers. Bioprocess International, 2022.
