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（1）加入增溶劑

在水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入的表面活性劑稱為增溶劑（solubilizer）。許多藥物如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類、生物堿、抗生素類等均可用此法增溶。

（2）加入助溶劑

難溶性藥物加入助溶劑可因形成絡(luò)合物、復(fù)合物等而增加溶解度。如碘加碘化鉀可形成絡(luò)合物 KI3，而增加碘在水中的溶解度。咖啡因在水中的溶解度為 1:50，用苯甲酸鈉助溶形成分子復(fù)合物苯甲酸鈉咖啡因，水中溶解度增大。

（3）加入潛溶劑

混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能形成氫鍵結(jié)合并能增加它們的介電常數(shù)、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芏冉獬霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90％乙醇中有最大溶解度。

（1）制成可溶性鹽

難溶性弱酸和弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度。將含堿性基團(tuán)的藥物如生物堿，加酸制成鹽類，以增加在水中溶解度。將酸性藥物加堿制成鹽增加水中溶解度。如乙酰水楊酸制成鈣鹽在水中溶解度增大，且比鈉鹽穩(wěn)定。

（2）引入親水集團(tuán)

難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。如維生素 K3不溶于水，分子中引入-SO3HNa 則成為維生素 K3亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。

（3）晶型

晶型不同導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度和溶解度也不同，在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度的順序?yàn)椋簾o定型﹥無水物﹥水合物。

（1）固體分散技術(shù)

將難溶性藥物，通過熔融法、溶劑法等方式，使藥物以分子、膠體或超細(xì)粒子狀態(tài)分散于生理隋性而易溶于水的載體中，從而達(dá)到增溶、提效、穩(wěn)定藥物、掩味、提高生物利用度等目的。其制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法、研磨法、液相溶劑擴(kuò)散法等。

固體分散物的增溶作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：首先是增加藥物的分散度，藥物在載體中以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)高度分散，粒子粒徑極小，藥物具有較好的溶解度。其次載體對藥物有抑晶性，具有可潤濕性，高度分散性，使藥物在固體分散物中以無定形或亞穩(wěn)定型存在，處于高能狀態(tài)，可以提高藥物的溶解度和溶出度。用于固體分散物的材料很多，水溶性材料包括聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性劑類、有機(jī)酸類、糖類與醇類；難溶性材料包括纖維素類、聚丙烯酸脂類和脂質(zhì)類；還有腸溶材料纖維衍生物。利用不同性質(zhì)的載體可以使藥物在高度分散狀態(tài)下，達(dá)到不同的用藥目的，水溶性高分子載體增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物生物利用度。有研究顯示，將黃芩素制成固體分散體后大大提高了體外溶出度，根據(jù)大鼠體內(nèi)的生物利用度可知，黃芩素固體分散體比其原料藥達(dá)峰時(shí)間短，達(dá)峰濃度高，相對生物利用度為164%。

圖1：固體分散體示意圖

（2）環(huán)糊精包合法

環(huán)糊精包合法，通常是將客分子的部分基團(tuán)或全部，以非共價(jià)鍵結(jié)合的方式，包被到主分子內(nèi)形成的。包合物形成后，通?？梢允箍头肿拥睦砘瘏?shù)發(fā)生改變，如溶解度、穩(wěn)定性、不良?xì)馕兜?。環(huán)糊精是由葡萄糖結(jié)合在一起形成的環(huán)狀低聚糖化合物。環(huán)糊精在不需要分子修飾的情況下，可以與藥物分子形成復(fù)合物，從而改善藥物的理化性質(zhì)。

環(huán)糊精是由葡萄糖單元通過α-1，4糖苷鍵結(jié)合形成的環(huán)狀低聚糖，其具有親水性的外表面和親脂性的中心空腔。α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精是天然產(chǎn)物。未被取代的天然α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精雖然是親水性的，但在實(shí)際應(yīng)用中，它們在水中的溶解性卻受到了一定的限制，特別是β-環(huán)糊精。因此，水溶性更好的β-環(huán)糊精衍生物，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精被開發(fā)用于提高藥物在水中的溶解度。難溶性藥物與β-環(huán)糊精形成包合物后，藥物分子被包含于β-環(huán)糊精分子空腔中，具有很高的分散度，同時(shí)由于β-環(huán)糊精的親水性，使包合物具有良好的可潤濕性，因此增加藥物水溶性，改善其體外溶出特性和人體生物利用度。將β-環(huán)糊精接枝甲基、乙基、羥丙基等官能團(tuán)，破壞β-環(huán)糊精分子內(nèi)氫鍵的形成，可顯著改善其水溶性，使藥物的β-環(huán)糊精衍生物包合物溶解更快。如甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、磺烷基化環(huán)糊精和硫酸化環(huán)糊精等。

圖2：環(huán)糊精包合示意圖

（3）藥物的微粉化技術(shù)

藥物的溶解度與物料的比表面積有關(guān)，藥物的粒徑降低，藥物與介質(zhì)的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶解度和溶出速度。根據(jù)Noyes-Whitney方程，減小粒徑，增大比表面積，可增大飽和溶解度且提高溶出速率。微粉化技術(shù)解決了藥物在胃腸道吸收中關(guān)鍵的限速問題，促進(jìn)了藥物在胃腸道中的吸收，提高了藥物的生物利用度。如灰黃霉素、醋酸炔諾酮微粉化處理后，可改善制劑溶出速率和生物利用度。適合微粉化的藥物不僅是化學(xué)合成藥，還有些蛋白質(zhì)或多肽類藥物，如胰島素、干擾素、促紅素等?，F(xiàn)有微粉化方法有機(jī)械粉碎、噴霧冷凍干燥、乳化冷凍干燥、超臨界流體技術(shù)。機(jī)械粉碎過程中，藥物的內(nèi)在性質(zhì)和外在性質(zhì)發(fā)生改變。乳劑噴霧冷凍干燥更適宜于獲得較小粒徑的微粒。

（4）共晶技術(shù)

所謂藥物共晶，指的是活性藥物成分（API）和共晶形成物（CCF）在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中，API 和 CCF 的純態(tài)在室溫下均為固體。而形成藥物共晶中的 CCF 可以包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品添加劑，防腐劑，藥用輔料，維生素、礦物質(zhì)、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他們可與 API 以氫鍵、π-π堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。

從化學(xué)角度講，API 分子本身并未發(fā)生變化，因此還保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度，生物利用度，穩(wěn)定性等方面卻會有極大的改善，尤其對于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積極的作用。

共晶藥物舉例：早在1844年和1893年，醌氫醌作為共晶的典型已經(jīng)被文獻(xiàn)報(bào)道，但在30多年前才有較多的報(bào)道。目前藥物共晶在修飾API的理化性質(zhì)方面的應(yīng)用已經(jīng)開始獲得關(guān)注。已經(jīng)上市的藥物也有很多用共晶來研究，如：醋胺酚，布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通過文獻(xiàn)進(jìn)一步查詢發(fā)現(xiàn)，可獲得共晶形式的藥物還有咖啡因-檸檬酸、鹽酸氟西汀-鹵素原子、鹽酸丙咪嗪-苯甲酸，卡馬西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶堿-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡馬西平-糖精，等等.... 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果見下表。

表1. 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

動物發(fā)病后，一般飲欲正常，采食會受到影響，因此獸用藥物的溶水性顯得異常重要。隨著規(guī)?；B(yǎng)殖的發(fā)展，加藥器的使用，對藥物的溶解度要求越來越高，同時(shí)更加關(guān)注其生物利用度、穩(wěn)定性，甚至藥敏及藥物殘留等方面的問題。因此，如何使用好這些技術(shù)與方法，提高藥物溶解度，從而最大限度地發(fā)揮療效，是讓更多藥物更好地造福廣大養(yǎng)殖戶的關(guān)鍵。